Santiago era hermano de San Juan, el Evangelista, e hijo de Zebedeo. Era originario de Galilea.
Un día, cuando Jesús caminaba por la orilla del lago de Genesaret, vio a Pedro y a Andrés que pescaban, llamándolos para convertirlos en pescadores de hombres.
También llamó entonces a otros dos jóvenes, Santiago y Juan. Ambos abandonaron inmediatamente la tarea, dejaron a su padre y lo siguieron.
Santiago presenció, junto con Juan y Pedro, la curación milagrosa de la suegra del príncipe de los Apóstoles y la resurrección de la hija de Jairo.
En ese mismo año, Jesús fundó el Colegio Apostólico, del que formaron parte Santiago y Juan. El Mesías les dio el nombre de "Boanerges" o "Hijos del trueno", probablemente a causa del temperamento impetuoso de los dos Apóstoles.
Pedro, Santiago y Juan fueron elegidos por Cristo para que le acompañasen en los momentos más duros de su vida.
Resultaron ser los únicos testigos de la Transfiguración, y los que le acompañaron de cerca durante su agonía y el sudor de Sangre en Getsemaní.
El Apóstol Santiago murió por Cristo en la persecución que el rey Herodes Agripa I desencadenó en Jerusalén contra los cristianos, para congraciarse con los judíos.
Lo sepultaron en Jerusalén, pero según otra tradición española que data del 830, el cuerpo de Santiago fue trasladado a Compostela.
Las reliquias del Apóstol se hallan todavía en dicho Santuario. El Papa León XIII en 1884, las calificó de auténticas en una bula.